Ricerca

Nel nostro Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare ci occupiamo di sindrome emolitico uremica atipica da oltre 20 anni, dedicandoci sia alla ricerca sia alla cura dei malati. Nel 1996 abbiamo cominciato ad organizzare un Registro, dapprima Italiano, ma ben presto divenuto internazionale, con diverse finalità: raccogliere i dati clinici dei pazienti e dei loro familiari, studiare le anomalie genetiche e biochimiche della SEU, fornire informazioni ai medici e alle famiglie ed esplorare la possibilità di nuovi approcci terapeutici. I dati clinici e di laboratorio dei pazienti riferiti al Registro vengono raccolti tramite un'apposita scheda, così come la loro storia familiare. I campioni biologici vengono raccolti dai pazienti (e dai familiari disponibili) per effettuare le analisi genetiche e biochimiche. I partecipanti ricevono dettagliate informazioni sullo studio e forniscono il loro consenso informato; in tale occasione viene offerta una consulenza genetica. Il Registro Internazionale ha permesso al nostro Centro di raccogliere la più ampia casistica mondiale di questa malattia rara (più di 1800 pazienti segnalati da circa 100 Centri Italiani e da 80 Centri Europei ed Extraeuropei).

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Il nostro gruppo di ricerca, in collaborazione con altri centri a livello nazionale ed internazionale, ha contribuito alla dimostrazione del ruolo fondamentale del sistema del complemento nello sviluppo di questa malattia e alla scoperta di alcuni dei geni coinvolti. Abbiamo contribuito a dimostrare che le differenti manifestazioni della SEU atipica, la diversa risposta dei malati alle terapie, la prognosi a lungo termine e l'andamento dell’eventuale trapianto di rene, sono influenzati dalle diverse anomalie genetiche e biochimiche. Si tratta di informazioni davvero importanti, che hanno fornito elementi fondamentali per lo sviluppo di nuove possibilità di trattamento.
Nel nostro Centro è possibile effettuare un'analisi genetica completa, che comprende tutti i geni che fino ad ora sono stati scoperti essere causa di SEU atipica (CFH, MCP, CFI, C3, CFB, THBD, DGKE). Questo viene fatto attraverso una tecnica di sequenziamento del DNA di nuova generazione (NGS), che permette di sequenziare tutti i geni noti insieme, fornendo risultati dettagliati al paziente o ai suoi familiari e al medico di riferimento. Viene inoltre applicata un'altra metodica di analisi del DNA, chiamata MLPA, usata per riconoscere cause più rare di SEU atipica, che sono dei riarrangiamenti tra geni collegati al fattore H. Per conoscere le indagini biochimiche e genetiche effettuate presso i nostri Laboratori si rimanda alla Carta dei Servizi del Centro Daccò. Attraverso tutte queste analisi è possibile avere un quadro completo dell’eventuale predisposizione genetica propria e dei propri familiari.
Nei nostri laboratori viene inoltre effettuato il dosaggio dell'attività dell'enzima ADAMTS13 e della eventuale presenza di auto-anticorpi. Il risultato di questo test è importante nelle fasi precoci della malattia per distinguere la SEU da una malattia, per certi versi simile, chiamata porpora trombotica trombocitopenica (PTT).

I nostri sforzi si sono poi rivolti allo studio del nuovo farmaco da pochi anni disponibile per la cura della SEU atipica, Eculizumab. Abbiamo contribuito ai primi studi sul suo utilizzo nei pazienti con SEU atipica, che ne hanno riconosciuta l'efficacia. Attualmente non sono disponibili test di laboratorio che siano del tutto affidabili nel valutare l'attivazione del sistema del complemento nei pazienti con SEU. I ricercatori del nostro Istituto hanno messo a punto un test specifico per questo scopo, che può essere d’aiuto in caso di dubbi diagnostici, per valutare l’efficacia della terapia, per dilazionare le dosi del farmaco e per i tentativi di sospensione (vedi editoriale Blood 2014).
Certamente sono stati fatti molti passi avanti negli ultimi anni nel migliorare la comprensione dei meccanismi di questa malattia e nelle nuove terapie. Nonostante ciò resta ancora molto da fare. I ricercatori sono all'opera per capire le eventuali cause genetiche che predispongono allo sviluppo della SEU atipica nel 40% dei malati nei quali non sono state riscontrate mutazioni nei geni fino ad ora noti. Nei pazienti in cui non viene identificata alcuna mutazione, viene ricercata la presenza di anomalie genetiche tra le altre proteine implicate nella regolazione dei sistemi del complemento e della coagulazione e vengono ricercati nuovi geni ancora sconosciuti come potenzialmente associati alla SEU. Questo è possibile utilizzando tecniche di sequenziamento di nuova generazione e anche studi dell’intero esoma (cioè della porzione codificante dei geni). È necessario inoltre capire quali altri fattori influenzino il diverso andamento della SEU atipica nei pazienti, l'età di esordio nei soggetti portatori di una anomalia genetica predisponente, la gravità delle complicanze e la differente risposta alle terapie. Siamo inoltre impegnati nella valutazione delle potenzialità di azione di altri farmaci che agiscono sul sistema del complemento, che possano avere più semplici modalità di somministrazione (ad esempio farmaci da assumere per via orale) e che siano meno costosi per tutti.

Alcuni Eventi Organizzati

ISN Frontiers Meeting
Complement-related kidney diseases: classification, genetics and treatment

Microangiopatie Trombotiche: dall'attività di ricerca alla pratica clinica

Consensus Conference: Kidney and Liver Transplantation in Hemolytic Uremic Syndrome

2nd Bergamo Workshop on Hemolytic Uremic Syndrome

1st Orphan Europe Academy Workshop

Contributo dei Ricercatori del Centro a Meeting e Convegni

Meeting e Convegni 2017

Meeting e Convegni 2016

Meeting e Convegni 2015-2010

Meeting e Convegni - Archivio Storico

Le Nostre Pubblicazioni scientifiche

Gastoldi S, Aiello S, Galbusera M, Breno M, Alberti M, Bresin E, Mele C, Piras R, liguori L, Santarsiero D, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. An ex vivo test to investigate genetic factors conferring susceptibility to atypical haemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2023 Feb 9;14:1112257.

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Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, Bresin E, Mele C, Breno M, Cuccarolo P, Alberti M, Valoti E, Piras R, Donadelli R, Vivarelli M, Murer L, Pecoraro C, Ferrari E, Perna A, Benigni A, Portalupi V, Remuzzi G. An Ex Vivo Test of Complement Activation on Endothelium for Individualized Eculizumab Therapy in Hemolytic Uremic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2019 Jul;74(1):56-72.

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